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Nature:"我还有用!"凋亡细胞释放的代谢物充当组织信使

人阅读 发布时间:2022-11-30 16:49

代谢组学文献分享,细胞凋亡是指为维持内环境稳定,由基因控制的细胞自主的有序的死亡。2002年授予在“发现细胞凋亡的重要调控分子并阐述其作用机制”方面做出重要贡献的三位科学家诺贝尔生理和医学奖,caspase依赖的细胞凋亡约占机体内稳态细胞周转的90%,此外,可以调节炎症、细胞增殖和组织再生,但是凋亡细胞是如何介导这些不同的效应的,目前我们还未完全了解清楚。

代谢组学文献分享,凋亡细胞可以释放代谢物,这些代谢物可以影响邻近细胞的生理功能,但目前关于其组成和功能方面仍不清楚。

前不久,美国弗吉尼亚大学Kodi S. Ravichandran实验室在Nature上发表了一篇相关文章——“Metabolites released from apoptotic cells act as tissue messengers“,该研究指出凋亡细胞不是等待清除的惰性细胞,而是释放代谢物作为“再见”信号,积极调节组织中邻近细胞的基因表达模式。下面我们具体来看一看吧~(文末附有文献的下载链接哟)

为了描述凋亡细胞分泌的代谢物谱,研究者利用人类Jurkat T细胞,原代小鼠胸腺细胞或原代小鼠骨髓来源的巨噬细胞(BMDM)诱导发生了caspase依赖性细胞凋亡,将来自凋亡细胞和活细胞对照的上清液和细胞沉淀物,进行了非靶标代谢组学靶标代谢组学分析(Fig 1),最终确定了所有的凋亡细胞都会释放的代谢产物,包括单磷酸腺苷(AMP),5'-单磷酸鸟苷(GMP),肌酸,亚精胺,3-磷酸甘油以及ATP(由于技术原因,本次研究未涉及ATP),同时进一步测试了其他细胞类型的凋亡方式,检测到的代谢物不是由于细胞凋亡过程中细胞内物质的简单排空,揭示凋亡细胞是许多具有生物学功能的代谢产物的天然来源。

Fig 1.凋亡细胞的代谢组学结果

在上述分析中,研究者发现尽管在沉淀中检测到许多细胞代谢产物,但仅释放了一部分。代谢组学文献分享,此外,即使在已知的代谢途径中,也只有一些被释放,为什么呢?研究者推测这样的选择性可能来自在凋亡过程中打开促进某些代谢物渗透的特定通道,持续影响凋亡细胞分泌的代谢物活性,基于这种情况下,作者选择了Pannexin 1(PANX1)通道(Fig 2),该通道在caspase介导的裂解过程中被激活,并且可以在整个质膜上传导离子和小分子,通过遗传和药理学方法测试了PANX1的相关性,发现 caspase介导的PANX1通道的开放能够特异性地促进凋亡细胞中特定代谢物的释放,包括核苷酸,核苷酸糖和与能量代谢和氨基酸代谢相关的代谢物,在之前的研究报道中并未发现其中一些释放的代谢物和PANX1通道相关。

Fig 2. PANX1通道的开放能够特异性地促进凋亡细胞中特定代谢物的释放

接下来为了验证凋亡细胞分泌的代谢物是否会受到凋亡细胞内代谢活动的影响,研究者选择了多胺途径,代谢组学文献分享,首先,经过不同的凋亡诱导方式后,多胺、亚精胺从凋亡的Jurkat细胞,巨噬细胞,胸腺细胞和上皮细胞中被大量释放出来,其次,在亚精胺上游的两种代谢前体中,没有释放出腐胺(Fig 3)。接下来作者在诱导细胞凋亡之前在Jurkat细胞中添加了含有[13C]精氨酸的培养基,并在接下来的几个小时内追踪了将标记物掺入腐胺和亚精胺中的情况,结果表明:凋亡细胞至少在两个水平上协调选择代谢物的产生和释放,即特异性通道开放 (PANX1) 和某些代谢通路的持续代谢活动。

Fig 3 凋亡细胞分泌的代谢物受到凋亡细胞内代谢活动的影响

紧接着,研究人员检测了凋亡细胞释放的代谢物是否会改变附近邻近细胞的基因表达模式(Fig 4)。代谢组学文献分享,将来自活的或凋亡的Jurkat细胞(与非靶向代谢组学条件相同)的上清液添加到了吞噬性LR73细胞(中国仓鼠卵巢细胞系)中,RNA测序结果显示凋亡细胞分泌的代谢物可以改变了与细胞骨架重排,炎症,伤口愈合或组织修复,抗凋亡功能,新陈代谢等有关的基因表达模式,结果说明从凋亡细胞释放的代谢物(其中有一些以依赖PANX1的方式释放)可以改变周围细胞中检测这些代谢信号的基因程序,可以改变邻近细胞的基因表达模式。

Fig 4 凋亡细胞释放的代谢物改变邻近细胞的基因表达模式

最后,研究人员分别检测了所有凋亡细胞都会释放的6种代谢物对巨噬细胞基因表达谱的影响,发现单一代谢物不能改变巨噬细胞的基因表达模式(Fig 5)。6种代谢物(Memix-6)同时处理在体外诱导基因表达方面非常有效,包括与抗炎巨噬细胞极化或糖基化、Il10转录和消炎、代谢调节等基因的表达,其中一些基因还被证明参与了吞噬作用。代谢组学文献分享,用亚精胺、GMP和肌酸的混合物 (Memix-3)处理巨噬细胞后,也能在一定程度上导致类似的结果。作者接下来接下来在两种情况下测试了Memix-6和/或Memix-3代谢物是否能减轻体内炎症反应:炎性关节炎模型和肺移植排斥模型,结果表明,凋亡细胞释放的代谢混合物处理显着保护了关节免受炎症,骨侵蚀和软骨侵蚀,而且可以减轻肺移植后的排斥反应。

Fig 5 凋亡细胞释放的6种代谢物对巨噬细胞基因表达谱的影响

代谢组学文献分享,总体而言,本次研究提出了几个概念。

首先,我们确定从凋亡细胞释放的特定代谢产物(不同的细胞类型和凋亡诱导方式);特异性可能来自凋亡细胞的代谢变化(例如,亚精胺的持续产生)和/或特定通道的开放(例如PANX1)。

其次,凋亡细胞不是等待清除的惰性死细胞;相反,通过释放代谢物作为“再见”信号,可以主动调节组织内相邻细胞中基因表达程序。

再次,凋亡细胞释放的代谢物混合物减弱关节炎症状的能力和肺移植的排斥反应是潜在的治疗方式。

 

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