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γ震荡波参与CRS模型抑郁样行为自发缓解
人阅读 发布时间：2019-07-02 10:55
抑郁症是最常见的情绪障碍之一，许多研究表明抑郁症影响不同脑区的功能，并且抑郁症表现出的症状和神经网络传递紊乱有关。有趣的是，有一些抑郁症患者在没有任何治疗的情况下会自发缓解。脑电（EEG）信号作为反映人或者动物大脑信号连接和传递最直接的指标，并且脑内神经网络中功能连接异常的脑电数据作为抑郁症治疗的一个标志指标。 然而，功能连接性与抑郁症的自发性缓解之间的关系仍知之甚少。同时关于抑郁症自发缓解的神经网络信号传递的脑电研究至今未见报道。因此，今天分享一篇来自BMC Neuroscience上的研究论文，该研究的亮点是利用行为学和啮齿类动物EEG的互相验证，证明抑郁症自发缓解的电生理机制。
目前研究中关于抑郁症的模型有很多，如学习无助模型（Learned helplessness），慢性不可预测性应激模型（chronic unpredictable mild stress），社会挫败应激模型（social defeat stress），慢性束缚应激模型（chronic restraint stress）等等。理想的抑郁症动物模型应该满足三个共同点，那就是：（1）表面效度（face validity）应激能否引起动物出现抑郁样行为变化，这是测定行为学实验的理论基础；（2）构造效度（construct validity），引起行为学的病因是否和抑郁症患者一致；（3）预测效度（predictive validity），常见的抗抑郁剂能否逆转因应激引起的抑郁样表型的改变，这也是实验设计阳性对照组的理论来源。每种模型都有其理论基础，都已被证实过，模型成功与否，通过特定的行为学实验检测，常见的有高架十字迷宫实验（检测焦虑），旷场实验（检测运动活动，和探索能力），强迫游泳实验（大鼠和小鼠，放弃行为）和悬尾实验（小鼠，放弃行为），以及测学习记忆的水迷宫实验，和社交活动的社会交互实验。诺达思信息技术有限责任公司专注行为学研究20余年，自主研发的动物运动轨迹追踪系统Ethovison可以追踪平面或者三维空间的任何运动轨迹，在特定实验要求的宫体环境下，可以自动识别全自动追踪，进行以上所有的实验。
同时现代科学研究表明，人的大脑在工作时，会自发性产生电化学反应，这些生理活动以脑电流形式表现出来。在脑电研究中发现，脑电波有不同的波段，不同的波段有不同的意义γ神经震荡是一种高频波，频率在30-100HZ之间，存在于动物和人类大脑的各个区域，如嗅球，丘脑，体感皮层和海马等部位，在各个尺度上都能被检测到。
文章中作者利用CRS1周或3周诱导的小鼠抑郁模型的EEG信号来分别研究左右两个半脑前额叶皮层、体感皮层、顶叶皮层和视觉皮层的八个脑区的神经网络脑活动。利用Ethovision软件（Noldus Information Technology, Wageningen, Netherlands）对行为数据进行自动记录与分析，集合EEG数据互相验证结果。所有的结果如下：
1. CRS诱导的行为异常在CRS后时期（3周）自发恢复。在1周（CRS1W组）和3周（CRS3W组）（图1A）后，进行强迫游泳实验（FST）和旷场实验（OFT）。FST中，CRS1 W组与对照组相比显著升高（191.76±6.27 vs. 155.82±6.20s，p<0.05，图1b），而CRS3W组的不动时间（144.40±10.83s）恢复至对照组水平。在OFT中，CRS1W组与对照组相比移动距离小（2929.67±115.75 vs. 3415.68±113.16s；Mann-Whitney U-test p<0.05，图1c），中心区停留时间短（42.67±3.39 vs. 84.42±12.26s；Mann-Whitney U-test p<0.05，图1d）。然而，CRS3 W组移动距离（3664.45±278.77s）（图1c）和中心区停留时间（77.65±10.76s）（图1d）恢复至对照组水平。
1. CRS诱导的行为异常在CRS后时期（3周）自发恢复。在1周（CRS1W组）和3周（CRS3W组）（图1A）后，进行强迫游泳实验（FST）和旷场实验（OFT）。FST中，CRS1 W组与对照组相比显著升高（191.76±6.27 vs. 155.82±6.20s，p<0.05，图1b），而CRS3W组的不动时间（144.40±10.83s）恢复至对照组水平。在OFT中，CRS1W组与对照组相比移动距离小（2929.67±115.75 vs. 3415.68±113.16s；Mann-Whitney U-test p<0.05，图1c），中心区停留时间短（42.67±3.39 vs. 84.42±12.26s；Mann-Whitney U-test p<0.05，图1d）。然而，CRS3 W组移动距离（3664.45±278.77s）（图1c）和中心区停留时间（77.65±10.76s）（图1d）恢复至对照组水平。
图1 抑郁样行为的自发恢复
2. 从CRS1W组和CRS3W组8个脑区中记录脑电信号，并分析区域脑电活动（图2a），对左右半脑区进行交叉相关性分析（图2b），结果表明与对照组相比，CRS1W组在许多不同区域的所有频带相关系数值都增加（图2c）。但是在CRS3W组中，对照组与CRS1W组之间观察到的δ和γ频带的所有差异都检测不到了（图2c）。这就说明了经过了3周后的CRS3 W组，部分神经连接中断的功能已恢复正常。
图2 交叉相关性分析
3.下来，使用多尺度神经网络分析法，做脑网络的持续性同源分析，在网络层面上研究脑电信号传递。单联矩阵表明，与对照组相比，CRS1W组在不同频带的脑电波上存在功能性距离减小，这表明了CRS1W组中的功能连接性增加。CRS1W组中θ,α和β带的减少距离在CRS3W组中没有恢复。但是令人兴奋的是对照组和CRS3W组之间的γ频带的差异消失了（图3a）。这就说明了经过了3周后的CRS3 W组，γ频带的脑电波和行为自发缓解有关系。
4. 知道了行为自发缓解与γ频带的脑电波有关系后还不够，还要做最后一步验证网络信号传输。利用γ震荡波产生的进化神经网络编码和层次聚类图进行验证，CRS1W组(ε=0.6827)比对照组(ε=0.6971)有更低的最终过滤值，表明神经网络整体连通性增加。然而，CRS3W组中的神经网络进化明显恢复至对照组水平，并且两组中的最终过滤值相似CRS3W，ε=0.7000）（图3b）。子网络层次聚类的树状图结果表明：CRS1W组躯体感觉与额叶皮质之间的功能距离明显减小，而CRS3W组则不明显。图中线的颜色表示，每个连接的组件到所有区域都连在一起的最终组件的距离（图3c）。在大脑连接网络图中，CRS1W组的体感和额叶皮层在ε＝0.55时子神经网络的联系消失了。在ε=0.75时，CRS1W组与对照组相比，体感皮质与额叶皮质之间的功能距离减小（功能连接性增加），CRS3W组恢复正常。不同的颜色条代表功能距离的不同强度（图d）。
4. 知道了行为自发缓解与γ频带的脑电波有关系后还不够，还要做最后一步验证网络信号传输。利用γ震荡波产生的进化神经网络编码和层次聚类图进行验证，CRS1W组(ε=0.6827)比对照组(ε=0.6971)有更低的最终过滤值，表明神经网络整体连通性增加。然而，CRS3W组中的神经网络进化明显恢复至对照组水平，并且两组中的最终过滤值相似CRS3W，ε=0.7000）（图3b）。子网络层次聚类的树状图结果表明：CRS1W组躯体感觉与额叶皮质之间的功能距离明显减小，而CRS3W组则不明显。图中线的颜色表示，每个连接的组件到所有区域都连在一起的最终组件的距离（图3c）。在大脑连接网络图中，CRS1W组的体感和额叶皮层在ε＝0.55时子神经网络的联系消失了。在ε=0.75时，CRS1W组与对照组相比，体感皮质与额叶皮质之间的功能距离减小（功能连接性增加），CRS3W组恢复正常。不同的颜色条代表功能距离的不同强度（图d）。
最后得出结论：双线性相关和多尺度脑网络的γ频带振荡参与抑郁相关行为的自发缓解，并且这些γ振荡的信号与体感和额叶皮质之间的功能网络连接相关。参与γ振荡的神经元高精度同步调节它们的放电，给予时间整合。因此，γ振荡促进神经元之间的通讯连接，并在皮层整合和知觉/认知中发挥关键作用，为抑郁症的病理生理机制提供新的研究思路。
图3 利用持久网络拓扑结构研究γ频带的神经网络发现
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