肿瘤细胞免疫治疗：T 细胞回输越多越好吗？
肿瘤细胞免疫治疗是一种新兴的肿瘤治疗模式，2013 年被 Science 杂志评为年度 10 大科技突破之首。它从病人体内采集免疫细胞，然后进行体外培养和扩增，再回输到病人体内，来激发以及增强病人自身的免疫功能以治疗肿瘤。目前，该疗法在血液恶性肿瘤领域已取得令人瞩目的成绩，在实体瘤领域也展示出希望。
尽管细胞免疫疗法能够使大多数急性淋巴白血病患者得到治愈，但仍有一部分患者的病情在短期得到缓解后，依然会复发；而且同种类型的患者，经过同样的细胞免疫治疗后，治疗效果也不尽相同。带着这些疑问，研究人员不断探索，不断优化技术，终于找到了关键线索——原来，在细胞免疫治疗之前，病人体内免疫细胞的分化程度决定着免疫治疗的疗效和持续时间。免疫细胞的分化程度越高，回输到人体后存活的时间越短，杀伤肿瘤细胞的能力越弱，治疗效果越差，越容易导致复发。
免疫细胞中杀伤肿瘤细胞的主力军——T 细胞，依据分化程度不同可以分为：初始 T 细胞、干细胞记忆性 T 细胞、中枢记忆性 T 细胞、效应记忆性 T 细胞和效应 T 细胞。其中，初始 T 细胞和记忆 T 细胞回输到体内后，其存活能力要远远强于效应 T 细胞。在经免疫细胞治疗之前，患者体内记忆型 T 细胞的分化程度越低，越接近其初始状态，或者记忆型 T 细胞所占的比例越高，经过体外培养扩增，回输到体内后，杀伤肿瘤细胞的效果越显著，并且疗效越持久。因为每个患者的体质不同，遗传背景不同，免疫力也不同，因此其体内各种 T 细胞所占的比例也不尽相同。即便同样的细胞免疫治疗流程，针对不同的患者，其疗效也不同。
目前，在通用的细胞免疫治疗流程中，从患者体内采集免疫细胞后，一般要在体外培养 9 到 14 天，期间使用细胞因子和免疫磁珠尽可能地刺激 T 细胞，使其大量增殖，随后将高达至少 109 的 T 细胞回输到人体内，期待着它们去攻击体内的肿瘤细胞。T 细胞受到细胞因子或免疫磁珠刺激后，大量增殖的同时也伴随着快速分化，换言之，T 细胞体外培养的时间越久，分化程度高的效应 T 细胞所占的比例越高。既然 T 细胞的分化程度影响着细胞免疫治疗的效果，如果缩短体外培养的时间，会不会改进现有的治疗效果呢？研究人员将体外培养 3 天或 5 天的 T 细胞与常规条件下培养 9 天的 T 细胞作对比，发现培养 3 天或 5 天的 T 细胞更容易在体内存活，同时具有更强地清除肿瘤细胞的能力，而且仅使用很低剂量的培养 3 天的 T 细胞 (常规注射剂量的 1/6)，就可以达到完全、持久清除肿瘤的目的 [1]。原来，在进行细胞免疫治疗时，回输到患者体内的 T 细胞不是数量越多越好，而是要回输存活能力强的记忆性 T 细胞！在细胞免疫治疗产业化的时代，缩短体外扩增 T 细胞的培养时间，不仅能节省大量的人力、物力，降低治疗的生产成本，而且可以提高治疗效果，更重要的是能为晚期癌症患者赢得宝贵的治疗时间，真可谓一举多得！
研究人员还发现，健康人的免疫细胞中，初始 T 细胞、干细胞记忆性 T 细胞和中枢记忆性 T 细胞所占的比例要远远高于肿瘤患者。所以，在年轻力壮时，储存健康、强壮的免疫细胞「种子」，给身体准备一份「健康保险」。一旦罹患肿瘤时，利用储存的免疫细胞，结合先进的细胞免疫治疗技术，可有效杀灭癌细胞，其疗效要显著优于利用发病时免疫细胞治疗的效果。
参考文献：
[1] Cancer Immunol Res. 2018 Jul 20. doi: 10.1158/2326-6066.