嵌合抗原受体-CAR
嵌合抗原受体-CAR 的基本结构
1989 年，Gross 和他的同事提出了嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）的概念，他们将抗体的抗原结合区 scFv 与 CD3-ζ 链或 FcεRIγ 的胞内部分融合形成嵌合抗原受体。CAR 的基本结构包括一个肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA）结合区（通常来源于单克隆抗体抗原结合区域的 scFV 段），一个胞外铰链区（Hinge area），一个跨膜区（Transmembrane region）和一个胞内免疫受体酪氨酸活化基序（ Immunoreceptor tyrosine-based activation motif, ITAM）。嵌合抗原受体（CAR）是 CAR-T 的核心部件。
TAA 仅存在于肿瘤细胞表面，不在任何正常组织中表达。不同 TAA 可以作为 CAR-T 细胞的靶抗原，对 CAR-T 起定向作用。靶抗原的选择对于 CAR 的特异性、有效性以及基因改造 T 细胞自身的安全性等都是关键的决定因素。因此，选择合适的靶点蛋白，是 CAR-T 细胞免疫治疗在肿瘤临床研究应用中的一个重要挑战。CAR 以抗原依赖、非 MHC（Major histocompatibility complex) 限制的方式结合肿瘤抗原, 这使得经过 CAR 改造的 T 细胞相较于天然 T 细胞表面受体 TCR 能够识别更广泛的肿瘤细胞。
嵌合抗原受体-CAR 的发展
随着科学技术研究的持续推进，CARs 至今已经发展到了第四代。第一代 CARs 包含胞外单链可变片段 scFv、跨膜区和单个胞内激活信号 CD3ζ 或 FcεRIγ ，第一代 CAR-T 细胞只能引起短暂的 T 细胞增殖和较少的细胞因子分泌，其体内抗肿瘤活性受到极大限制，T 细胞增殖减少最终导致 T 细胞的凋亡；第二代 CARs 在一代基础上引入了一个共刺激分子，提高了肿瘤杀伤效力；第三代 CARs 中则搭载了多个共刺激因子，如 CD28、CD134（OX40）和 CD137 （4-1BB）等，共刺激分子可以激活 T 细胞内的 JNK、ERK、NF-κB 等信号通路，在延长 T 细胞抗肿瘤活性、增殖活性、存活周期及细胞因子（如 IL-2、TNF-α 和 IFN-γ）的分泌等方面均有显著提高；第四代 CARs 在第三代的基础上增加了可选择性的标记及编码 CARs 扩增、自杀的启动子。
图 1. 四代嵌合抗原受体（CARs）结构示意图
嵌合抗原受体-CAR 相关肿瘤靶点蛋白
根据肿瘤的存在方式，可以分为实体瘤和非实体瘤。实体瘤临床上常有明确的肿块，主要应用以外科为主的综合治疗；而非实体瘤大多为血液系统恶性肿瘤，通常表现为无明确的肿块，以化疗为主。应用 CAR-T 细胞免疫疗法治疗不同肿瘤的过程中，肿瘤相关靶点蛋白的选择对治疗效果非常关键。
目前，已有研究证明抗 CD19 的 CAR-T 细胞在治疗 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）方面取得重大突破；同时在实体瘤的各种临床试验中 CAR-T 疗法也表现出很好的治疗效果。CAR-T 细胞免疫疗法在肿瘤治疗中展示了巨大的应用潜力和发展前景。
参考文献
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