在吸烟的历史出现之前肺癌非常少见，甚至不被视为是一个明确的疾病，因此肺癌的各个方面在 1810 年才得以详细记述。1878 年肺部的恶性肿瘤仅占 1%，至 20 世纪早期，这一比例已经上升至 10~15%。近年来，肺癌的死亡率更是居高不下，根据 2015 年世界卫生组织的统计数据显示，共有880万例癌症患者死亡，其中肺癌 169 万例，居所有癌症之首。

肺癌可分为大约 80% 的非小细胞肺癌与大约 20% 的小细胞肺癌，与其他许多癌症类似，肺癌也始于原癌基因的激活与抑制基因的灭活，如吸烟、氡气、PM2.5、某些重金属的吸入等等都能够诱发癌症发展的基因突变。其它如表观遗传学的变化— DNA 甲基化，组蛋白尾部修饰等也可能导致癌基因功能失调。与其他癌症不同，大部分的非小细胞肺癌发现时已经步入晚期，癌基因随心脏、血液、淋巴等地扩散，常规手术疗法在此时无法占有优势。

面对患者多个器官同时具有或隐含潜恶性肿瘤细胞的情况，20 世纪初开始使用化学药物来大面积杀伤癌细胞，其原理主要通过干扰 DNA 复制过程而成为传统的细胞毒素。然而那些生长旺盛的细胞组织却承载了抗癌药主要的毒副作用。本世纪以来，针对化疗严重的毒副作用，源于低毒高效的靶点治疗开始兴起，其因特异性识别癌细胞信号受体等生物大分子而被人们所推崇。肺癌无疑是靶向药物治疗的成功范例之一，首个 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙的出现，改变了非小细胞肺癌的治疗现状。至少 1/3 的非小细胞肺癌与 EGFR 基因突变有关，在亚裔人群中这一比例甚至接近一半。然而，任何一种恶性肿瘤都可能出现肿瘤复发和转移的情况，肺癌同样不例外。

80% 的 EGFR 突变患者在用药 9~14 月后出现了第二突变，从而导致癌细胞丧失了对易瑞沙的敏感性。除此之外，基因融合在肺癌基因突变中占据了相当比例。ALK 阳性非小细胞肺癌是在 2007 年发现的亚型，是一种具有强癌症基因转化能力的驱动基因。原本为隐性并不表达，由于肺癌中的基因重排现象，使得 ALK 和 EML4 等基因发生异位融合，促使细胞生长功能异常活化，进而产生癌细胞。根据现今的流行病学研究表明，在肺癌基因中出现了大量的基因融合现象，其中非小细胞癌中 ALK 阳性约占有5%~8%。

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FISH（荧光原位杂交）和 PCR 扩增：我们通常会用 FISH（荧光原位杂交）和 PCR 扩增来概括第一代技术，它开创了肿瘤基因检测的先河，却也有着无法回避的缺陷。FISH 用于检测已知基因融合，需预先判断发生融合的两个伙伴基因并据此设计红绿两个探针。当融合发生时，探针发生近距耦合显示为橙色。这种方法对未知融合不可用，漏检了大量的阳性病例。PCR 扩增，用于检测 DNA 上单碱基的突变。一次只能检测一对基因，对于肿瘤病人宝贵的病理切片样本，该方法太过于局限，同样不可用于未知基因的检测。

杂交捕获技术：其首要目的为针对目标基因区域进行富集测序，并采取降噪措施保障高灵敏度时的数据可信度（即高特异性）。基因富集方法可按原理粗略划分为液相杂交捕获和超多重扩增两种方法，各有优缺点。杂交捕获一定程度上可视为FISH技术的延伸，将探针杂交与测序结合在一起，即可测已知基因也可测未知基因。使用高通量测序增加了检测的位点数目，使得能够捕获的基因增多。却也摆脱不了效率低、时间长的痼疾，杂交所需的探针基本依靠进口，价格昂贵，降价空间有限下降。

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肿瘤基因检测发展到今天，直到出现了 AMP（锚定多重 PCR 扩增技术）技术，才算是给靶点治疗添上了一块里程碑。AMP 也属于超多重扩增，具备了超多重扩增的一切优势。但是，AMP 的最大特点是使用一个通用的 DNA“锚”解决了检测基因融合这一痛点。AMP 还率先采用了单分子标签这一直至今日仍被认为领先的技术，至今也是只有少数机构能熟练掌握。AMP 可检测所有突变类型（点突变、插入/缺少、DNA 拷贝、RNA 表达、基因融合），可以使用 DNA 或 RNA 为模板，满足数个至数百个基因的检测，方法准确便捷高效。

在哈佛麻省总医院被开发出来后，仅半年时间就取代之前的分子检测技术，成为主要的分子病理检测手段。在麻省总医院 2013~2015 年的肿瘤检测中，AMP 技术已经累计一万多例临床标本，特别是对于其他方法检测为阴性的肺癌病例，贡献尤为突出。通过应用 AMP 技术，ROS1、RET、NTRK1、NTRK2、NTRK3等新的基因融合相继被发现，ROS1 被证实与 ALK 为同源基因，对克唑替尼敏感。肺癌的基因融合队列进一步扩大，也预示着肺癌的病人检测基因融合的必要性。

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AMP 技术的发明者郑宗立博士从美国归来，创立了恒特基因，在 AMP 基础上继续研发了更新一代的检测技术 PANO-Seq ，PANO-Seq 首创单管集成 DNA + RNA 同时检测，并且在试剂及算法上全面升级，满足了液体活检对灵敏度和特异性的更高要求，由此真正做到所有突变类型（DNA 拷贝数变异、点突变、插入/缺失、RNA 表达量、基因融合）、两种核酸 （DNA/RNA），在一个反应管体系内一次完成，真正达到了“全景测序”的目的。另外，相比目前主流的 NGS 多重扩增建库技术，PANO-Seq 的捕获效率及灵敏度更高。

恒特公司的 PANO-Seq 技术目前已经在国内开始推广使用，而美国 ArcherDx 公司成熟的 AMP 技术产品，也通过与恒特公司的战略合作关系而进入中国以提供给临床使用。2017 年初恒特公司与国内著名肿瘤早筛早诊基地合作，对其建立多年的肿瘤高危人群样品库，开展一个大规模前瞻性队列研究，这是世界领先水平的一个研究项目，它跟其他 ctDNA 研究不同之处在于，样本是上万例的高危人群而且已经连续跟踪了 5 年，检测对象的血液里 ctDNA 是一个连续变化过程，把这个连续变化的液体活检检测结果与阶段性的临床诊断相结合进行分析研究，可以很好地回答了目前大家正在摸索的液体活检技术在高危人群肿瘤早期筛查的实际应用问题。

随着新的药物和癌症检测方法的不断出现，让人类在与肺癌的战争中有了新的有力的武器，类似 PANO-Seq 这样的 ctDNA 液体活检技术的出现和在临床中的逐渐应用，更让人们可以更早地发现癌变，在抗癌战争中取得先机，使人类向最终战胜肺癌，战胜恶性肿瘤又迈出坚实的一步。

肿瘤防治，精准测序。HeliTec^TM 恒特基因专注于精准测序的关键技术，应用于癌症的早期筛查和精准治疗，是一家助力肿瘤防治、造福人类的高科技公司。

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