人MHC介绍
MHC简介
MHC(major histocompatibility complex,主要组织相容性复合体)位于哺乳动物某一染色体上的一组紧密连锁的基因群,其编码产物参与抗原呈递及诱导免疫应答。人 MHC 位于第6号染色体短臂上,一般认为MHC 区域从 HLA-F 基因开始到 HLA-DPB1 基因结束,大约 3.37 Mb。具有高基因密度、高多态性、高度的连锁不平衡等遗传特性。目前发现至少上百种疾病与此区域相关,如甲状腺癌、开角型青光眼、自闭症、贫血症、风湿性关节炎等,亦可作为高度多态的遗传标记。
MHC最为人熟知的功能是免疫排斥,机体设置这样一套系统,除了保护自身免疫系统免受外界干扰外,为何众多的自身免疫性疾病也与此相关?研究发现携带某一特定 HLA 型别的个体对特定疾病表现为易感性或抗性,如 HLA-A1-B8-Cw7-DR3 与Ⅰ型糖尿病、重症肌无力及系统性红斑狼疮相关;A26-B18-Cw5-DR3-DQ2 与Ⅰ型糖尿病及格氏病相关。
人MHC研究当前面临的一个主要挑战是:由于高度多态性,传统PCR测序对基因的覆盖度不高,芯片又只能检测有限的已知序列的特征,不能检测新的变异位点和分型。现阶段,目标区域测序技术发展趋于成熟稳定,通过设计探针检测MHC区域成为了一种经济有效的方法。
MHC区域的特点
1.基因密度高:该区域包括大约213个表达的基因,MHC区域基因密度:213/4M ≈53/Mb;而人基因组中平均基因密度:20000/3G ≈7/Mb;
2.多态性高:多态性指在同一相互交配的群体中,同一基因座可编码两种以上的基因产物。HLA的多态性主要是由于复等位基因和共显性所致。HLA存在为数众多的复等位基因,每个基因座上的等位基因都是共显性;
3.连锁不平衡:HLA多基因座位组成单体型时,连锁的基因不是随机组合在一起的而是某些基因总是较经常在一起出现,而另一些又较少地在一起出现。这种单体型基因非随机分布的现象称为连锁不平衡。
人类MHC区域意义
1.MHC与器官移植:移植排斥反应的本质是免疫应答,故移植器官是否能长期存活关键取决于供者和受者之间的MHC型别是否相符,即MHC各基因位点上相同的等位基因数目是否相同。在肾脏移植中,各MHC座位配合的重要性依次为MHC-DR、MHC-B、MHC-A。在骨髓移植中,为预防移植物抗宿主反应,一般要求从同胞中选择MHC完全相同的个体作为供者。
2.MHC与疾病的相关性:目前已发现这一区域至少与人类的100多种疾病相关,包括甲状腺癌、瘢痕瘤、开角型青光眼、自闭症、贫血症、风湿性关节炎、小儿哮喘、男性不育等各类复杂疾病及癌症。携带某一特定HLA型别的个体会对特定疾病表现为易感性或抗性,如HLA-A1-B8-Cw7-DR3与Ⅰ型糖尿病、重症肌无力及系统性红斑狼疮相关;A26-B18-Cw5-DR3-DQ2与Ⅰ型糖尿病及格氏病相关。
3.MHC与种族进化:MHC系统的多态性是人类进化的产物,因此各人种、各民族的MHC抗原分布、基因频率、单体型组合及频率能为研究种族和民族的起源、演变、进化和迁移提供极为有价值的信息,如对我国西双版纳傣族群体MHC-Ⅱ类的基因分析,发现DR、DQ、DP等位基因频率与连锁不平衡单体型明显有别于白种人及其他人种而具有该民族的独特性。
4.MHC与母胎关系:成熟的胎盘滋养层细胞不表达MHC-Ⅰ类抗原,从而保护了携带父方MHC单体型的胎儿不被母体排斥。另一方面,原因不明的习惯性流产也被认为与MHC有关。其机理可能是父母双方MHC相容性过弱,不能产生胎儿保护性抗体而使胎儿流产。
5.MHC与法医:由于MHC系统的高度多态性,在无血缘关系的人群中,MHC表现型完全相同者是极其罕见的。在同一家庭内MHC的遗传是以单体为单位从亲代遗传给子代,子代的两个MHC单体型各来自双亲一方。因此,借助MHC基因型或表型的检测分型技术,可以确定是否有亲子关系;在法医学上亦能判断罪行与某个体间的关系。