产前筛查质量保证支持服务(BQASS)介绍

前言

开展唐氏综合征产前血清学筛查工作的重点和难点在于筛查质量的保证。只有保持筛查效率即检出率和假阳性率在一个合理科学的水平，才能真正发挥产前筛查的有效作用。一个机构产前筛查体系的筛查效率不但受到筛查策略、检测方法以及针对的筛查人群的影响，也和门诊咨询、实验室检测、风险计算、结局随访等多个环节的工作质量有密切的关系。唐氏综合征产前筛查的质量控制，就是通过从临床数据收集到检测后咨询、结局随访环节开展全程的规范、监控、改进以及评价的过程。根据欧洲成熟的筛查质控经验，可以建立以筛查指标中位数倍数值(MoM)中位数(即mMoM)为核心的评价质控体系。评价体系是唐氏综合征产前筛查质量控制工作的一个重要而有效的方法。

一、产前筛查质量控制的基本概念

 1、质量控制
实验室的质量控制通常是基于质控品的质量控制，即通过对于质控品的检测以评估仪器所处的状态，一般由常用Westgard的全部或部分规则。
 
2、产前筛查的质量控制
产前筛查由于使用了中位数、中位数倍数(MoM值)、以及相应的校正概念，可以通过基于病人标本的结果分析以评估仪器所处的状态。常用的有mMoM图和CUSUM图。
 
3、 基本概念
a)中位数：反映普通健康孕妇血清标志物的浓度水平，一般根据孕周设定详细的血清标志物中位数方程
b)MoM值：Multiple of Median 中位数倍数值
c)MoM值= 检测实际测定值/对应孕周中位数值
 
图1 孕中期血清学标志物中位数随孕周变化的示意图

图1中，AFP和uE3的中位数随孕周增加而增加，hCG/Free β随孕周增加而降低。Inhibin随孕周变化呈浅U型。

d)MoM值中位数(mMoM)：一组MoM值数列的中位数，理想状态下，应趋向1.00。如果当前批次或时间段检测的中位数与软件使用的中位数吻合，则MoM值的中位数应趋向1.00

表1 不同中位数对mMoM的影响

表1中，第一行是一组9例标本hCG的测试结果，其实际中位数是35.5。如果以35.5作为中位数，得到的mMoM为1.00。如果中位数(39.2)不合适，则mMoM会偏离1.00。

e)CUSUM：Cumulative sum，MoM取对数后的累积和。理想状态下，CUSUM应始终在0附近(log1=0)，且不应出现持续的增加或减少

表2 CUSUM计算示例

 
4. 关键指标的作用
a) 为什么使用MoM值

b) 为什么监测mMoM
 i.对于基于质控品的常规质量质控来说，好的质控体现在质控结果在靶值附近很小的范围波动
ii.对于MoM中位数来说，好的质控体现在检测得到的人群的MoM中位数(相当于上面的质控品结果)与软件正在使用的中位数(即上面的靶值)吻合，则MoM中位数应该在1.00附近小范围波动。

iii.如果软件提供的校正合适，则mMoM与孕周、体重、时间等因素作图，都应该在1.0附近

c)为什么监测CUSUM
i.CUSUM可以更显著的反应结果出现变化

•  MoM中位数——一批结果的代表

•  CUSUM——每个检测结果的MoM都能被忠实的反映在CUSUM图

•  通过CUSUM精确的识别出发生变化的起始标本，更有利于进行原因分析

图2 CUSUM用于展示系统误差
 

上图蓝色线条是实际CUSUM，红色线条是将标本序号1001开始的后一半每个标本的MoM值都减少10%，绿色是增加10%。CUSUM图很明显的表现出这些系统误差。
 
二、BQASS的理论基础
 
1、DQASS
英国国民医疗保健系统(NHS)资助，用于英国产前筛查质量与效率的改善与提高的专业服务。
a)该项目对产筛实验室采用标准化且已验证的方法独立审核数据
b)该分析服务协助实验室建立并监测基础中位数，风险计算参数等
c)所有产筛实验室必须参加此项计划，按DQASS要求定期提交数据
d)DQASS实现了从2010年-2013年将英国整体产筛检出率提高15%，同时假阳性率降低1%。
 
2、CAP检查表
美国病理学家学会对实验室的认证要求中对产前筛查提出了具体的检查要求：
a)31800 建立中位数或评估中位数有效性的文档
b)31900 定期、持续评估中位数有效性的文档
c)32000 定期考察、分析阳性率的文档
 
三、BQASS
 
1、BQASS
a) 贝克曼库尔特-腾程产前筛查质量控制支持服务(Beckman Coulter-TCSoft Quality AssuranceSupport Service)专为国内产前筛查实验室设计的专业化产筛数据分析和监控服务，协助客户提升筛查质量，提高筛查效率。
b) 目前唯一有大量经验的国内产前筛查数据分析服务，数家非贝克曼库尔特平台的知名产前诊断中心参与过BQASS，并给予很高的评价。
c)BQASS目的
 i.  为产前筛查相关的实验室数据，提供独立的统计分析与监测
 ii. 协助客户改善病人风险报告，相关的统计分析流程效率
 iii.  保证风险评估的一致性和稳定性， 确保更佳的筛查效率
 
2、 BQASS发展过程
a)2009年——第一次帮助客户解决阳性率偏低的情况
 i.应用BQASS基本原理进行数据分析的雏形 
b) 2010年——正式试点
  i.  分析改善某省出现多例假阴性的情况
c)2011年——根据客户需要提供相应的服务
  i.  解决客户于阳性率、假阴性的反馈
d) 2012年——正式推出BQASS服务
 i. 有计划的、通过TCSoft – 贝克曼库尔特– 代理商应用支持服务网络主动向客户提供BQASS
 ii. 累计对超过300家客户完成超过1500次的BQASS服务和分析报告
 iii. 受到KOL的关注和认可
 iv. 该服务已经成为贝克曼库尔特产筛解决方案的不可或缺的一环，竞争对手所不具备的差异化服务
 v.   产生一批认可BQASS的客户，定期主动发送数据进行分析
 
3、 BQASS的核心思想
a)数据结果与预期的比对
 i.MoM值中位数在1.00附近
ii.CUSUM的波动趋势
iii.阳性率是否在合理范围内
b)定期监测，早期发现问题
c)分析异常情况，提供详细的解释
d)详细分析和分类假阴性发生的原因
 
4、BQASS的开展方式
a)客户提交数据(定期/紧急)
b) 撰写分析报告，报告至少包含以下内容
 i. 报告摘要，总结本次报告总体发现，提出下一步质量控制或改善目标，提示下次建议分析时间
 ii. 回顾上次分析时间，是否有改进方案
iii.  统计本次分析周期内mMoM，阳性率情况
iv.  按指标分析按批次/时间mMoM及CUSUM，确认标记物是否在期望范围内，是否存在较大波动
 v.  如需调整参数，提供初步方案，以及应用方案后，过去一段时间mMoM和阳性率情况供参考
 vi. 其它在在分析中发现或者沟通中实验室希望讨论分析的问题
c) 与客户就分析发现的问题，或者客户关心的问题进行沟通
d) 制定行动计划
 
5、BQASS监控工具
客户在本地就可以通过质控工具对结果进行自查，该工具实现以下功能：
a) 各标记物按时间和批次mMoM监控
b)各标记物按体重、孕周mMoM监控
c)各标记物CUSUM监控
 
6、开展BQASS的启示
a)数据分析的方法是跨平台的，不仅限于使用某个平台的仪器和试剂或者是某个品牌的筛查软件。所有开展产筛的实验室应该按照DQASS、BQASS的理念或者CAP的要求对产筛结果进行质量管理。
b)产前筛查质控中仅仅对于测试结果进行质控是远远不够的，产前筛查是一个涉及多科室多环节的检查，其质量控制是一个复杂的包含临床信息、标本检测、软件评估风险、结局回访等全流程的管理。
c) BQASS所运用的质量控制方法可以评估孕周、体重修正、中位数的准确性、检测系统的稳定性、外送标本是否存在差异等问题
d)不是每天都有病例标本，阳性率也不是连续的，mMoM中值归一是筛查的基础和根本
e)数据分析的方法更多的是找到规律，具体原因的查找离不开详细的实验日志
f)数据分析不是为了调整，而是为了监控。产生调整方案一定是深思熟虑、审时度势的。准备监控标准、调整预案是为了发生质量失控时不发生情绪失控
g)深层次的数据分析是一个发现问题的过程，只有意识到存在问题，才能发现问题，进而持续改善
 
7、BQASS案例分享
a)总体趋势
某省共有41家客户参加BQASS
 i. 在参加BQASS之前，其中唐氏阳性率在相对合理区间(4-8%)的客户数只有16家(39%)。参加BQASS之后，唐氏阳性率在相对合理区间的客户数达到36家(88%)。
 ii. 在参加BQASS之前，三联筛查的三个项目MoM中值都在0.9-1.1范围内的只有7家，18家有2个项目在0.9-1.1范围内。参加BQASS之后，三个项目MoM中值都在0.9-1.1范围内的有36家，3家有2个项目在0.9-1.1范围内。
 iii.  参加BQASS之后，客户养成定期提交数据，或在统计发现阳性率或标记物质控存在波动时及时与厂家沟通，分析查找原因。
 
b)BQASS用于仪器比对
不同仪器之间各标记物的检测结果可能存在一定的差异，更换仪器时是重点考察标记物浓度水平和阳性率是否存在变化的重要时间点。病人标本的检测也可以作为性能验证的一部分对中位数进行一定程度的修正
                        

i. 某院年样本量约4000，2013年2月由ACCESS2更换为DxI800。在DxI检测约100例标本后进行数据分析，发现hCGMoM中值由更换前的1.03变为0.85，同时唐氏阳性率由6.5%降至3.1 %，根据CUSUM图的结果得出调整方案。CUSUM图见右。



 ii. hCG中值更新后，MoM中值升高，基本消除更换仪器引入的偏差，累计图上指标曲线恢复平稳，唐氏阳性率回复到原先的水平，达到调整的目的。
 

 
c) 孕周对照表更换
目前国内没有统一的孕周对照标准(B超长度对应孕周)，各家医院采用的孕周对照表各有不同。改变孕周对照表会影响对孕妇孕周的判断，引起标记物MoM值的变化，进而影响风险评估结果

 i. 某院2011年5月1日更换孕周对照表，此后唐氏阳性率由之前的5.4%升高至8.9%。数据分析后发现，三项指标MoM值大致从同一时间点(及更换对照表的2011.5.1)开始发生变化，AFP和uE3 MoM中值降低，HCG MoM中值升高，判断为与孕周有关，后确认是更换孕周对照表造成，需要根据新的孕周对照表重新评估中位数。
 

ii. 中位数调整后，指标MoM中值又恢复到更换孕周对照表之前水平，唐氏阳性率也相应恢复。

三项指标(依次是AFP、hCG、uE3)MoM中值波动情况如上图，第一条红色竖线是2011年5月1日更换孕周对照表，第二条红色竖线是2013年7月底更新中位数。
 
d)样本保存变化
样本的采集、运输、保存条件的变化也会影响检测结果。
i. 某院原先检测频率是每周一次，2012年2月开始接收外院样本，标本增加后频率改为隔天检测。后发现uE3 MoM中值发生变化，唐氏阳性率水平降低一半。考虑到标本保存时间的变化，同时分析本院和外送标本之间是否存在差异，给出中值调整方案。
ii.  uE3中位数调整后，MoM中值不再显著偏离1.0，唐氏阳性率水平也恢复。

 
e) 合适的中位数保证检出率
合适的参数保证检出率在一定合理的范围内，不恰当的指标参数则会影响检出率和假阳性率。
a) 某院2012年1月参加BQASS，当时三个指标都有一定程度偏离1.0，但阳性率由于指标间的相互抵消，处于正常范围内。实验室没有根据分析报告的建议调整中位数。2012年底回访统计时，发现该院5、7、8月各有1例唐氏漏检样本，回顾性分析后，如果在2012年初进行了中位数调整，则三例样本都能检出
 

编辑： tong205    来源：丁香园