80 多种新冠肺炎疗法在实验中，最被看好的却只有这 3 种 | 寻找特效药（上）
最近 1 个月，虽然隔三差五就有「抑制新型冠状病毒药物研究」的新闻冒出来，但目前还没有治疗新冠肺炎的「特效药」。我国卫健委和 WHO 的指南，也只是给出了一些试行治疗建议。为了找到真正有效的药物，药物研究的科学家和医生们都在不断地开展临床试验，希望能找到针对性的疗法。
截至 2 月 12 日，在中国临床试验注册中心（CDE）官网上，能查询到的与「新型冠状病毒」相关的临床试验已多达 80 项。其中，以「治疗」为目的的临床试验超过了 50 项。
人们迫切想找到新冠肺炎「解药」的心情，我们能够理解。但数量如此庞大的临床试验一齐开展，也加大了医务人员的救治工作量，有些原始数据记录无法进行溯源；试验结束，传染性资料封闭，也无法查证它们的科学性、真实性，对患者来说未必是好事。
其中，一些试验是上市药物为扩大适应证做的「加试题」，少数是未上市新药的探索研究，还有一些是中药的组方。这些临床试验的方案是否合理、伦理是否认真审查、是否对受试者进行保护等，都没有看到权威部门的评审与讨论，试验的安全和有效性令人担忧。
另外，每个试验需要参加的患者人数都不少，在这个时候蜂拥开展，很可能让参与试验的患者错失其他更有效的治疗，延误治疗的最佳时机。
这么多临床试验，到底哪些靠谱、哪些不靠谱呢？
今天，我们就来帮你筛选一下。如果把这 80 项研究比作 80 个在同赛道比拼的「运动员」，我们来当一回裁判，比赛规则应该是这样的：
• 看药物的作用机理是否清楚。
意思就是，这个药的结构本身最好「骨骼清奇」、特长突出。打蛇还要「打七寸」，对付病毒也要找准弱点。
请问，这个药身上有专门针对新型冠状病毒特定蛋白的基团吗？或者能阻断病毒复制的某个环节吗？如果是，加 10 分。
• 看临床前试验的结果好不好。
一个药物在进行临床试验前，还要先进行体外试验。就像参赛前的模拟比赛，平时成绩不错的运动员，在赛场上获胜的希望也会更大。请问，之前有没有设计严谨的体外实验证明，这个药对新型冠状病毒或它的「近亲」SARS 病毒有抑制作用？如果有，再加 10 分。
• 看药物的安全性、人体可耐受的程度。
如果一个药只是效果好，副作用却大到身体受不了，就像一个靠兴奋剂才能获得好成绩的运动员，只能被淘汰掉。
根据这个规则，可以大致把这 80 多项研究中的药物分为 4 大类：
1. 我们看好的「种子」选手：直接针对新冠病毒、有清晰靠谱的作用机制、之前有临床前试验（动物或体外）阳性结果的「模拟考成绩」作为支撑、副作用不大。
2. 普通选手：针对新冠病毒的作用机制不清晰，或没有体内外的研究证据支持，但有针对同类疾病阳性结果的「模拟考成绩」作为参考，或者在个别患者身上体现出了疗效、但副作用较大等等。
3.「莫名其妙」型选手：上述信息都是空白，不知道为什么能上临床试验的药物。
4. 缺失关键信息无法进行评估的选手。
下面，我们就来挨个点评一下，看究竟谁能凭实力「C 位出道」，谁是来划水打酱油的。
种子选手
目前赛场上，有 3 位「种子选手」表现不俗，值得大家重点关注：
瑞德西韦：体外实验抗病毒活性好，临床有治愈病例
瑞德西韦是一个进口药，在国际公认的「clinicaltrials.gov」网站上已经完成了临床试验注册。2 月 2 日，这个药的临床申请已获得国家药监局受理，目前临床试验正在进行中。
作为一个核苷类抗病毒药，瑞德西韦之前主要用来治疗埃博拉病毒，已经完成了 3 期临床试验，目前还没有在任何国家上市，也没有对人体有效性和安全性的报道。
之前在动物实验中，科学家发现瑞德西韦对 SARS 病毒有效，而且在感染前预防性使用瑞德西韦、或感染后早期使用瑞德西韦，都能明显抑制 SARS 病毒的数量，改善肺功能、缓解症状 [1]。
今年年初新发表的一项体外研究证实，瑞德西韦对新冠病毒有体外抑制活性，半抑制浓度是 0.77 uM（微摩尔每升）[2]。
也就是说，0.77 uM 浓度的瑞德西韦，就能把新冠病毒的活性抑制到原来的一半。
半抑制浓度是一个很重要的指标，可以横向比较药物的「战斗力」。
就像武侠小说里，面对同一个对手，有的人用尽全身力气才能打败对方，有的人却只动一根手指头，就能让对方跪地求饶。显然是后面这个人武功更高。
同理，半抑制浓度的数值越低，说明药物用的「力气」少、打败病毒的能力更强。
在这个试验中，瑞德西韦的半抑制浓度就比试验中的其他所有药物都要优秀。
此前，美国首例新型冠状病毒感染患者的治疗过程也显示，在使用瑞德西韦治疗后，患者的病情明显好转 [3]，最终治愈。
新晋小将瑞德西韦还没出道，就已初露锋芒，正在开展的临床试验结果非常值得期待。
氯喹和羟氯喹：作用原理清晰，体外实验活性好
氯喹最早是用来治疗疟疾的抗疟药。
2003 年的研究发现，氯喹可有效预防和阻止 SARS 病毒在细胞中的复制 [4]。
而刚才提到的瑞德西韦体外研究，氯喹也有「参赛」。它对新型冠状病毒有体外抑制活性，半抑制浓度是 1.13 uM[2]。
在这个研究中，氯喹的半抑制浓度仅次于瑞德西韦，排名第二。
羟氯喹是氯喹的衍生物，不良反应比氯喹更轻，目前主要用来治疗系统性红斑狼疮。
在之前的体外实验中也发现，羟氯喹能够抑制人冠状病毒的复制和传播。它对 SARS 和 MERS 病毒都有明显的抑制作用，体外实验的半抑制浓度与氯喹类似 [5]。
而且，氯喹和羟氯喹可与 ACE2 发生作用——ACE2 蛋白正是人体细胞被 SARS 和新型冠状病毒感染的主要受体。它们可能抑制病毒和 ACE2 受体结合，阻止病毒进入细胞内进行复制。
氯喹和羟氯喹这对兄弟，可谓再次出征、宝刀不老，很可能对新型冠状病毒是有效的。
目前共有 5 项临床试验在研究羟氯喹对新冠肺炎的效果，3 项临床研究在研究氯喹对新冠肺炎的效果。
「新晋小将」和「实力老将」，谁能在冲刺阶段拿下「冠军」？让我们翘首以待。
关于其他在研药物的「比赛评分」，请继续收看腾讯医典「寻找特效药」的（中）篇和（下）篇。
说句题外话，小编没日没夜地梳理了好几天，才梳理完这些试验的相关信息，结果忽然发现试验注册数已经涨到 140 多项了。没办法，今天小编只能暂时先给大家讲这几种了，接下来我们会继续分析这些试验的靠谱程度，尤其是那些不靠谱的，还请大家继续关注。
参考文献
[1]. Maria L. Agostini, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio, 2018; 9 (2): e00221-18 DOI: 10.1128/mBio.00221-18
[2]. Wang, M., et al., Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emergednovel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research, 2020.
[3]. Michelle L. Holshue, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2001191
[4]. Martin J Vincent. Chloroquine is a potentinhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virology Journal 2005， 2：69
[5]. Vincent M J , Bergeron E , Benjannet S , et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread[J]. Virology Journal, 2005, 2(1):69.
作者：叶译楚 王凤灵
文章来源：微信公众号「腾讯医典」
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