共同战疫 | 帮助研究人员抗击 COVID-19 的工具？

中科院上海巴斯德研究所郝沛研究员等通过模拟计算的方法报道，由于 SARS-CoV-2 上的 Spike 蛋白与 SARS 病毒的 Spike 蛋白空间结构类似，推测其可能也是通过结合人细胞表面受体 ACE2 进入宿主细胞的，MERS-CoV 则利用 DPP4 进入宿主细胞。^[1] ACE2 作为 renin-angiotensin 信号通路中的平衡 ACE/AngII 作用的蛋白，抑制该通路可以降低 SARS 病毒的作用，降低小鼠因 SARS Spike 蛋白导致的肺损伤。^[2]

但是，ACE2 是否是 SARS-CoV-2 感染宿主的唯一途径，也待更多研究确认。SARS-CoV-2 通过 ACE2、进而内吞进入细胞后，Cathepsin 降解 Spike 蛋白以释放核酸，有研究显示，使用 Cathepsin B/L 的抑制剂可阻断该过程；该研究也显示，SARS-CoV-2 也可以直接被跨膜蛋白 TMPRSS2 水解，进入并释放核酸。^[3]

目前，全球多家疫苗研发领先企业和科研机构先后宣布参与疫苗研发。药物研发和临床研究正有序开展：(1) 靶向病毒: 体外实验筛选一批已上市抗病毒药物，有的进入临床试验如法匹拉韦、洛匹那韦和利托那韦；腺苷类似物前体瑞德西韦的三期临床研究已启动；(2) 靶向宿主：干扰素；小分子氯喹、硝唑尼特等；^[4] AI 筛选宿主内吞调节因子 AAK1 的抑制剂（Baricitinib，Sunitinib，Erlotinib 等），通过抑制 AAK1，阻断病毒向细胞的传递以及病毒颗粒的细胞内组装 ^[5] 等。

CST 拥有经过严格验证的宿主靶点抗体和小分子化合物，可以帮助科研人员揭开病毒侵袭人体的机制，助力治疗药物的开发。

宿主相关靶点抗体

ACE2：SARS-CoV-2、SARS-CoV 识别的宿主受体。  

DPP4：MERS-CoV 识别的宿主受体。 

AAK1：宿主内吞调节因子。

Cathepsin B：可能参与水解冠状病毒 S 蛋白，从而释放核酸。

IgM：可与 SARS-CoV-2 特异性抗原联用，用于检测病患血液中是否有 SARS-CoV-2 特异性 IgM。

潜在的候选化合物帮助深入研究药物作用

此次 COVID-19（Coronavirus disease 2019）病情从潜伏期、临床表现、对治疗的反应来看，COVID-19 与 SARS 有诸多相似之处。最新发表在柳叶刀上的文章对 99 例患者的实验室检查结果展示，大多数患者淋巴细胞绝对值降低。该结果表明，与 SARS-CoV 一样，SARS-CoV-2 感染可能主要影响淋巴细胞，尤其是 T 淋巴细胞。病毒颗粒通过呼吸道黏膜传播并感染其他细胞，在体内诱发细胞因子风暴，产生一系列免疫反应，并引起外周白细胞和免疫细胞（如淋巴细胞）的变化。一些患者在 ARDS 和脓毒性休克中进展迅速，最终导致多器官功能衰竭。^[7]

一些研究认为，淋巴细胞总数的大幅减少表明冠状病毒消耗了许多免疫细胞并抑制了人体的细胞免疫功能。T 淋巴细胞的损伤可能是导致患者病情恶化的重要因素。^[8] 一些证据表明，其他类型的细胞也与疾病的进展有关。

据南方人物周刊对上海中山医院重症医学科副主任钟鸣医生的采访所述， COVID-19 在后期出现病情会突然加重，出现炎症风暴和多器官功能衰竭的状态，并有心肌损伤标志物升高。这个病程与之前的 SARS 和禽流感病人都不太一样，SARS 病人很多时候是一开始病情就非常严重。这些信息提示我们，免疫反应在病情的发展过程中，T 淋巴细胞的损伤、包括巨噬细胞及 NK 细胞在内的功能失调，都可能导致后期炎症风暴的产生。SARS-CoV-2 病毒感染后的免疫反应的变化，及后续如何利用宿主细胞、NK 等其他免疫细胞的相互作用引起炎症风暴，都值得研究人员复盘研究。

病毒与细胞因子相关免疫调控通路

Toll-like Receptor Signaling
Cell Intrinsic Innate Immunity Signaling
B Cell Receptor Signaling
T Cell Receptor Signaling
Inflammasome Signaling
Jak/Stat Signaling Pathway
NF-κB Signaling Pathway
Necrotic Cell Death

在对 COVID-19 的临床影像学特征的回顾研究 ^[9] 中，CT 见在疾病进展、重症、缓解等期均有纤维化病灶，纤维化通路的激活可能对肺功能产生损害，并且，由于 ACE2 分布广泛，对其他脏器如肝脏、肾脏的潜在损害也需要更多研究。

纤维化相关通路

Fibrosis Pathway
TGF-Beta signaling
ECM Composition and Deposition

疫情终将过去，以目前全民戒备的态势，疫情的过去只是时间问题。但对于深陷其中的患者及亲属、隔离观察者，以及参与其中的医务工作者而言，SARS-CoV-2 这一仗可能才刚刚揭幕，核酸转阴只是一个开端。回看 SARS，对于治愈者而言，它带来的肺部损伤仅是一部分，更严重的后遗症包括可能由激素治疗带来的股骨头坏死等等。并且，经历 SARS 的患者、医务人员的心理精神创伤，也在 SARS 结束后持续多年。^[10-13]

坏死性细胞死亡相关通路

Necroptosis
Pyroptosis

而从长期来看，在 SARS 过去的十七载后，冠状病毒又一次对我们的生产生活造成了沉重且深远的影响。前事不忘后事之师，从病毒的流行病学、预防和多种疾病的治疗和干预等方面来看，我们对冠状病毒的认识还远远不够，更多前瞻性的探索研究仍需持续获得关注。

【引用文献】

[2] Kuba, K., Imai, Y., Rao, S. et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus–induced lung injury. Nat Med 11, 875–879 (2005). https://doi.org/10.1038/nm1267
[3] Hoffmann, M. et al. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. bioRxiv, 2020.2001.2031.929042, https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929042
[4] Guangdi Li et al. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Nature Reviews Drug Discovery, 2020, doi:10.1038/d41573-020-00016-0
[5] Peter Richardson et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-CoV acuterespiratory disease.The Lancet In press, 2020, doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30304-4
[6] Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research (2020) 0:1–3; https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0
[7] Nanshan Chen, Min Zhou, Xuan Dong, Jieming Qu, Li Zhang. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. The LancetIn press, corrected proof. Available online 30 January 2020. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30211-7
[8] T-cell immunity of SARS-CoV: Implications for vaccine development against MERS-CoV. Antiviral Research.Volume 137, January 2017, Pages 82-92. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2016.11.006
[9] 武汉 2019 新型冠状病毒 肺炎的临床影像学特征初探，放射学实践，DOI:10.13609/j.cnki.1000 G0313.2020.02.001
[10] Stress and Psychological Distress Among SARS Survivors 1 Year After the Outbreak，The Canadian Journal of Psychiatry, Vol 52, No 4, April 2007，DOI：10.1177/070674370705200405
[11] 1-Year Pulmonary Function and Health Status in Survivors of Severe Acute Respiratory Syndrome，CHEST, 128, 3, SEPTEMBER, 2005,DOI: S0012-3692(15)52164-8
[12] Mental Morbidities and Chronic Fatigue in Severe Acute Respiratory Syndrome Survivors Long-term Follow-up. Intern Med. 2009;169(22):2142-2147. doi:10.1001/archinternmed.2009.384
[13] SARS 10 years later: How are survivors faring now? Global News, https://globalnews.ca/news/404562/sars-10-years-later-how-are-survivors-faring-now/

文中提及产品仅供研究使用，不用于诊断。

作者：茅幸 博士

文章来源：微信公众号「CST博士互助平台」  

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