评新冠药物研发：一例病例无法证实药物的有效性

最近，美国在研新药瑞德西韦在中国的临床试验的消息备受关注。相关的谣言也是漫天飞舞。比如这个：「中国美国公共安全卫生部门经特朗普特批，同意将吉利德公司的新冠肺炎抑制药瑞德西韦药物专利豁免，向中国紧急公开药物分子结构至 4 月 27 日。也就是同意让中国不经美国专利许可直接仿造此药用于紧急治疗命悬一线的患者！」

这是个显而易见的虚假新闻。首先，瑞德西韦还是个在研药物，对于新型冠状病毒患者的安全性和有效性还未获得证实；其次，这个研发中的药物，在世界任何地方还未获上市批准；再次，专利并非卫生部门和总统的职权范围。

最后补充一个信息，该药 2 月 3 日在中国进行临床三期试验，招募的患者数量为 270 名，试验预计 4 月 27 日结束。详见《知识分子》2 月 2 日的报道：「一线希望？美国在研药明起在中国接受临床检验」。

很多读者对瑞德西韦很好奇，希望了解更多信息。在美国国立卫生研究院做博士后研究的王宇歌对瑞德西韦的关注比较早，特写了专门的介绍。他指出，美国的一个新冠病毒肺炎患者在使用瑞德西韦后病情好转，并不能说明该药物的「有效性」。急性病毒感染往往有自限性，因此，除非在随机对照试验中或回顾性研究中具有统计学显著性，否则无法证实某种药物的有效性。

我在此写了篇回顾 Remdesivir（瑞德西韦）的开发、《新英格兰医学杂志》（NEJM）文章解读、诸多争议及一些网络讹传的文章。我关注 Remdesivir（GS-5734）有一些年了。该药物由 Gilead Sciences 的 Robert Jordan 和 Adrian Ray 等开发，Ray 是我 Linkedin 上好友，而 Jordan 已离开 Gilead 去了 Vir Biotechnology。文末链接可以看到我的微博在 2016 年 ^[1] 和 2019 年 ^[2] 对该化合物的评论。

Remdesivir 为核苷类 RNA 依赖的 RNA 聚合酶（RdRp）竞争性抑制剂，其三磷酸核苷酸产物 Remdesivir-TP 可以与 RdRp 竞争底物 ATP，因此可以干扰病毒 RNA 合成。而 RdRp 是一种广泛分布于正链和双链 RNA 病毒的 RNA 聚合酶。因此 Remdesivir 对丝状病毒（埃博拉等）、沙粒病毒（Lassa 热病毒等）、冠状病毒（SARS 和 MERS 等），都具有一定抑制效果。2016 年 USAMRIID 和 Gilead 合作发表的重磅 Nature 文章报道了 Remdesivir 的作用机制、恒河猴 PK/PD 及在体抗埃博拉病毒效果。该药物在体外对 MERS 病毒抑制率很高。在恒河猴实验中，该药物对于埃博拉病毒很好的治疗效果，埃博拉感染的恒河猴根据体重给药 10 mg/kg，12 天可将全部试验恒河猴病毒血症/病毒载量控制到检测极限值以下，而 10 mg/kg 和 3.3 mg/kg 这两个剂量，可以将恒河猴感染埃博拉生存率提高到 100%。

而后世界卫生组织（WHO）和刚果民主共和国金沙萨国家生物医学研究所（INRB）开始了 Remdesivir 的多翼临床试验，比较了 Remdesivir 和 ZMapp, Mab114 及 REGN-EB3（NCT03719586），该临床试验 700 名埃博拉患者受试，分析其中 499 名患者数据后显示 6% 接受 REGN-EB3 的患者死亡，11% 接受 mAb114 的患者死亡。相比之下，24% 接受 ZMapp 的患者死亡，而 33% 接受 Remdesivir 的患者死亡。因此，ZMapp 和 Remdesivir 试验暂时被叫停，而 REGN-EB3 得以继续。Gilead 因此受到了一定冲击。

在此，我特别想指出的是 ZMapp 和 NEJM 关于 Remdesivir 治疗新型冠状病毒（2019-nCoV）肺炎患者的文章。美国政府于 2014 年将美国埃博拉患者 Kent Brantly 接回美国亚特兰大 Emory University Hospital 对其治疗，并首次使用 ZMapp，这个病例的治疗过程和 Remdesivir 治疗第一个新型冠状病毒肺炎患者的治疗过程十分相似，都是用一种全新试验药物进行「激进治疗」，而 ZMapp 是三种埃博拉单抗混合物。Brantly 在接受 ZMapp 治疗后症状好转，因此，ZMapp 获得了极高呼声，这也引起了工业界开发埃博拉治疗抗体的热潮。但根据 2019 年公布的临床试验结果，ZMapp 并不能显著降低埃博拉病毒感染病死率。ZMapp 的例子提示了一个病例的「有效性」但并无代表性。同时，急性病毒感染往往有自限性，因此，除非在随机对照试验（RCT）中或回顾性研究中具有统计学显著性，否则无法通过一例病例证实某种药物的有效性。

这个道理同样可应用于 Remdesivir 治疗 2019-nCoV。

1 月 31 日，NEJM 一篇 brief report 报道的美国第一例输入型 2019-nCoV 感染病例，该患者从 1 月 21 日到 1 月 26 日发热在 38.8 摄氏度以上。在 1 月 26 日也就是住院第七天晚上，该患者接受了 Remdesivir 治疗，其临床症状出现了较大改善，他不再需要吸氧，氧饱和度也恢复到了 94%-96%。该患者接受静脉注射，但是该研究没有提供患者用药前/用药后的外周血病毒血症/病毒载量数据（仅有鼻咽/口咽拭子），因此基于这些证据，无法判断其症状减轻是否归因于这个药物。

如前所述，急性病毒感染具有自限性（鼻咽/口咽拭子 RT-PCR），同时，该患者接受了各种支持治疗，这些治疗可能对其症状缓解也有很大帮助。根据我所讲述的 ZMapp 的例子，除非在 RCT 中或回顾性研究中具有统计学显著性，否则无法通过一例病例证实某种药物的有效性。

最后，我没有在任何美国新闻网站看到「Trump 特批该药物专利豁免」。目前关于该药物的用于治疗 2019-nCoV 的唯一可靠信息，就是 Gilead 网站的新闻发布 ^[3]。

参考资料

[1] https://m.weibo.cn/status/3949055300329154?
[2] https://m.weibo.cn/status/4404719579173840?
[3]https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-the-company-ongoing-response-to-the-2019-new-coronavirus

作者：王宇歌
来源：微信公众号「赛先生」
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编辑： z翟某某    来源：赛先生