新型冠状病毒最新研究动态！ | 前沿报道

关于新型冠状病毒的研究，截止到目前已经发表不少与之相关论文，检验君选出其中一部分与大家分享。

2019-nCoV 肺炎流行病学及临床特征描述性研究

该回顾性研究中，研究人员收集了武汉金银滩医院 2019 年 1 月 1 日至 2020 年 1 月 20 日确诊的所有病例。病例经 RT-PCR 证实，并对流行病学、人口学、临床、放射学特征及实验室资料进行分析。

发现在 99 例 2019-nCoV 肺炎患者中，49 例曾接触过华南海产品市场，患者平均年龄 55.5 岁，其中男性 67 例，女性 32 例。在所有患者中进行实时 RT-PCR 检测，50 例有慢性疾病。患者临床表现为：发热 82 例、咳嗽 81 例、气短 31 例、肌肉酸痛 11 例、精神错乱 9 例、头痛 8 例、咽喉痛 5 例、内痔 4 例、胸痛 2 例、腹泻 2 例、恶心呕吐 1 例。

影像学检查显示，74 例表现为双侧肺炎，14 例表现为多发斑点和磨玻璃混浊，1 例出现气胸。17 例发生急性呼吸窘迫综合征，其中 11 例在短时间内恶化，死于多器官功能衰竭。

文章链接：
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30211-7/fulltext

2019-nCoV 病毒进化的证据

该文对这一新病毒进行了初步的进化和分子流行病学分析。利用 2019-nCoV 的 15 个全基因组序列和基因库中 12 个高度相似的全基因组序列（5 个来自 SARS，2 个来自 MERS，5 个来自蝙蝠 SARS 冠状病毒）构建了系统发育树（生物信息学中描述不同生物之间的相关关系的方法）。

FUBAR 分析表明核衣壳和 Spike 糖蛋白在正压下有一定的位点，同源性模型有助于解释病毒之间的一些分子和结构差异。系统发育树显示，2019-nCoV 与 2015 年分离的蝙蝠 SARS 样冠状病毒序列显著聚簇，而结构分析显示核衣壳蛋白突变。

从以上结果看来，2019-nCoV 可以被认为是一种不同于 SARS 病毒的冠状病毒，可能是由蝙蝠或其他宿主传播并赋予了它感染人类的能力。

文章链接：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.24.915157v1

2019-nCoV 进化与变异

研究人员从国家生物技术信息中心 (NCBI) 共享禽流感数据库全球倡议 (GISAID) 和核苷酸数据库 (NCBI) 中下载 2019-nCoV 和类似分离物的基因组。

利用 Lasergene7.0 和 mega6.0 软件计算了序列的遗传距离，构建了系统发育树，并对氨基酸序列进行了比对，用 Beans 软件包中实现的贝叶斯聚并系统发育分析，计算了 2019 年-nCoVS 的核苷酸替换率和最近的共同祖先 (TMRCA) 等分子时钟相关特征。

结果发现一个编号为 EPI_ISL_403928 的分离物具有不同的系统发育树和全基因组的遗传距离，其编码序列为多聚蛋白 (P)、穗蛋白 (S) 和核蛋白 (N)。P、S、N 在氨基酸残基水平上存在 22、4、2 个变异。

最终结果表明，至少有两种不同的 2019-nCoV 病毒株参与了这次爆发，可能在正式报告之前几个月就已经发生。

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2019-nCoV 基本繁殖数的初步估算：暴发初期的数据驱动分析

该文对疫情早期 2019-nCoV 基本繁殖数量 R0 进行了估计，若 R0 高于 1 意味着需要采取诸如隔离等对策来遏制病原体的传播。

考虑到疾病报告率变化的影响，研究人员采用指数增长的方法，模拟中国 2020 年 1 月 10 日至 1 月 24 日 2019-nCoV 病例的流行曲线。利用估计的内在生长率（γ），用 MER 和 SARS 两种冠状病毒病的序列间隔（SI）估计 2019-nCoV 的 R0 值。

结果估计 R0 平均范围为 2.24（95%CI:1.96-2.55）到 3.58（95%CI:2.89-4.39），报告率增加 2 倍到 8 倍，表明早期疫情数据基本遵循指数增长规律且报告率的变化实质上影响了 R0 的估计值。

文章链接：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.23.916395v2

SARS-CoV 特异性人类单克隆抗体可与 2019-nCoV 纤突蛋白的强效结合

截止目前还没有特定的抗病毒治疗或疫苗，考虑到 2019-nCoV 和 SARS-CoV 受体结合域（RBD）的高度一致性，因此评估抗 SARS-CoV 抗体与 2019-nCoV 蛋白的交叉反应性，可能对 2019-nCoV 疫苗和治疗性抗体的快速开发具有重要意义。

该研究首次报道了 SARS-CoV 特异性人单克隆抗体 CR3022 与 2019-nCoV RBD 的结合。

2019-nCoV RBD 内 CR3022 表位与 ACE2 结合位点不重叠。因此，CR3022 有潜力单独或与其他中和抗体联合开发作为候选疗法，用于预防和治疗 2019-nCoV 感染。

针对 SARS-CoV 的 ACE2 结合位点的一些最有效的 SARS-CoV 特异性中和抗体（如 m396、CR3014）未能结合 2019-nCoV RBD 蛋白，表明 SARS-CoV 和 2019-nCoV RBD 差异对中和抗体的交叉反应具有关键影响。因此有必要开发新的单克隆抗体，特异性地结合 2019-nCoV RBD。

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2019-nCoV 与 SARS 存在交叉保护表位

该研究对新型冠状病毒 S 蛋白进行了系统性的三维空间构象模拟和抗原性分析。发现相较于其他冠状病毒，新型冠状病毒 S 蛋白在三维空间构象抗原性上与 SARS 及蝙蝠冠状病毒近似，与 SARS 抗原性更为接近。

进一步的结构研究揭示出 2019-nCoV 与 SARS 在受体接合区域（RBD）上存在潜在交叉反应表位，且该区域与 RBD 上重要的人 ACE2 受体结合位点相毗邻。因此，识别该区域的抗体将能够有效的阻止新型冠状病毒通过 RBD 与人 ACE2 蛋白进行结合。

该研究表明，针对 SARS 的 S 蛋白 ACE2 结合位点的抗体将有应用于 2019-nCoV 临床干预的价值。

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高通量筛选靶向 2019-nCoV 主蛋白酶治疗药物

SARS-CoV 的主要蛋白酶是病毒生命周期必需蛋白酶，与 2019-nCoV 的主蛋白酶有 96.1% 的相似性，因此被认为是药物开发的一个潜在靶点。

该研究使用高通量筛选靶向 2019-nCoV 主蛋白酶的治疗药物，在 8000 种临床药物库的基础上，通过高通量筛选，鉴定出 4 种与 SARS-CoV 主蛋白酶结合能力强的小分子药物。包括 6651 号分子（普卢利沙星）、6589 号分子（双替加韦）、0097 号分子（奈非那韦）和 6626 号分子（替戈布韦）。

该研究表明，这四种分子都与病毒主蛋白酶有合理的结合构象。其中普卢利沙星与主要蛋白酶有 3 个结合位点，2 个与奈非那韦和双替加韦相同。此外，SeeSAR 分析证实普卢利沙星、特古布韦和比克替格鲁比尼非那韦的亲和力和理化性质更好。

根据目的蛋白的「口袋」功能，提示这些分子具有阻断活性位点或阻断病毒蛋白二聚体形成的能力。

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2019-nCoV 的细胞进入和受体使用的功能评估

全球病毒组学项目已经在不同的动物和地理区域发现了数千个冠状病毒序列，但几乎没有可用的工具来测试这些新型病毒感染人类的能力，这严重阻碍了预测下一次人畜共患病病毒的爆发。

研究人员开发了一种快速筛选 B 族β-冠状病毒 (如 SARS-CoV 以及 2019--nCoV) 的方法，用于受体的使用以及它们感染不同物种的细胞类型的能力。

结果发现在病毒进入宿主过程中宿主蛋白酶的处理是 B 族病毒的一个重要障碍，通过这个屏障可以使多个 B 族病毒通过一个未知的受体进入人类细胞。

同时还展示不同的 B 系病毒如何重组进入人类细胞，并确认人类 ACE2 是 2019-nCoV 的受体。

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消化系统是 2019-nCov 感染的潜在途径

与严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV) 一样，2019-nCoV 可通过细胞受体血管紧张素转换酶 II(ACE2) 进入宿主细胞。

为了分析 ACE2 表达细胞的组成和比例，探索 2019-nCoV 感染消化系统感染的潜在途径，研究人员对 4 组肺、食管、胃、回肠和结肠单细胞转录的数据集进行了分析。

结果发现 ACE2 不仅在肺 AT2 细胞、食管上段上皮细胞和分层上皮细胞中高表达，而且在回肠和结肠的吸收肠细胞中也有高表达。这些结果表明，不仅是呼吸系统，消化系统是一个 2019-nCoV 潜在的感染途径。

该研究为 2019-nCoV 在消化系统和呼吸道感染的潜在途径提供了生物信息学证据，并可能对我国预防 2019-nCoV 感染的健康政策制定产生重大影响。

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临床批准药物中 2019-nCoV M 蛋白酶的潜在抑制剂

为了确定 2019-nCoV 的候选药物，中国科学院遗传学与发育生物学研究所的研究人员采用计算方法筛选可能作为 2019-nCoV M 蛋白酶抑制剂的药物。

研究人员共鉴定出 10 种可能与 2019-nCoV M 蛋白酶结合囊内关键残基形成氢键的药物，这些药物可能比洛匹那韦/利托那韦具有更高的突变耐受性，也可能作为具有类似 M 蛋白酶结合位点的其他冠状病毒的抑制剂。

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注：《bioRxiv》正在接受冠状病毒许多新论文，以上文章大多是未经同行评审的初步报告，不应被视为最终结论或用来指导临床实践。

文章来源：微信公众号「检验医学」
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