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在食品、药品以及生物体的冷冻干燥和贮藏过程中,很多因素都会影响其中活性组分的稳定性甚至导致失活。大量研究表明,除了一些食品、人血浆、牛奶等少数物料可以直接冷冻干燥外,对于大多数药品和生物制品,都需要添加合适的冷冻干燥剂和添加剂,才能进行有效的冷冻干燥和贮藏。 它需要具备四个特性,玻璃化转变温度高、吸水性差、结晶率低和不含还原基。 常用的保护剂有如下几类物质: a) 糖类/多元醇:蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等; b) 聚合物:HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等; c) 无水溶剂:乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF 等; d) 表面活性剂:吐温 80 等; e) 氨基酸:L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等; f) 盐和胺:磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等; 蔗糖作为冻干产品保护剂的原理 (1)水替代作用 当蛋白质在冷冻干燥过程中失去水分后,保护剂的羟基能替代蛋白质表面的水的羟基,使蛋白质表面形成一层假定的水化膜,这样可保护氢键的联结位置不直接暴露在周围环境中,防止蛋白质因冻干而变性。 (2)玻璃态作用 具有粘性的保护剂包围在蛋白质分子的周围,形成一种在结构上与玻璃状的冰相似的碳水化合物玻璃体,使大分子物质的链锻运动受阻,阻止蛋白质的伸展和沉淀,维持蛋白质分子三维结构的稳定,从而起到保护作用。 那么,对于在实际生产过程当中,我们应当选择什么样的蔗糖用于冻干保护呢? 根据此前《国家食品药品监督管理局关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》第三条「化学药品注射剂原、辅料质量控制及来源」中「辅料质量控制要求」: 1. 辅料选用的基本原则 (1)应采用符合注射用要求的辅料; 2. 使用已批准上市的注射用辅料 使用已批准上市的注射用辅料,应提供辅料来源及质量控制的详细资料,有批准文号的还应提供批准文号,进口辅料还应提供进口注册证。 为尽量减少注射剂灭菌前的微生物负荷,应考虑对所用原辅料进行相应的微生物控制。 某些不宜在工艺过程中进行除热原处理的品种,可对原辅料细菌内毒素含量进行严格控制,或者先对原辅料分别进行除热原处理。 在此前,国产蔗糖都为医药级,供口服药或中成药品中作矫味剂和赋形剂使用,而虽然国内有进口的满足注射级要求的蔗糖供应,但由于这些国外品牌的蔗糖都没有国内注册证,企业在药品上市申报中将遇到很多麻烦。所以很多制剂厂家需要使用蔗糖作为注射剂的辅料时,只能选择国产的药用级蔗糖自己精制或内控。这在多年前,或许是一个解决办法,然而,随着国家仿制药一致性评价工程的步伐加紧,国家对使用在注射剂中的辅料监管越来越严格。我们注意到,当一些制剂产品面临国家药监部门的再审查时,相关部门对此提出了看法:既然这些注射剂中的辅料都有满足注射用要求的收录,为什么还要使用医药级的?在此情况下,很多厂家将不得不寻找新的注射级辅料的供应商,这些情况也导致了在新的制剂研发项目中,研发人员优先考虑使用注射级辅料。于是,很多制剂厂家遇到了这样一个矛盾:国内有注册证的蔗糖无注射级产品,有注射级的进口蔗糖又没有国内注册证。更不用谈现在进口蔗糖受国家配额限制而缺货的问题了。 上海雄隽新材料有限公司找到了完美的解决方案:成功引入了一家有国内注册证的高品质注射级蔗糖供客户选择。 本品由甜菜经无菌除内毒素工艺加工而来。产品遵照国家药品标准 WS-10001-(HD-1574)-2005 的规定,并以此为制定企业产品质量标准规定的依据,该标准除了符合中国药典 2010 版关于蔗糖的质量标准以外,还按照无菌原料药的要求,增加了无菌检测质量控制标准,这些质量指标包括:溶液澄清度、可见异物、不溶性微粒、无菌检验和热原检测。 (1)企业优势 生产商是国内一家大型的药品生产企业。公司历史悠久,具有雄厚的技术力量和高素质的员工队伍,长年从事各类药品的生产经营,奠定了公司先进的生产技术和产品质量管理理念,客户服务基础坚实,在售后服务响应、产品技术支持、物流配送保障等方面具有强大的基础支撑。上海雄隽新材料有限公司是他的代理商。 (2)产品质量优势 无菌蔗糖产品是严格按照 GMP 关于无菌原料药的要求进行生产的,其质量控制标准(WS-10001-(HD-1574)-2005)是目前国内唯一按照无菌产品要求制定的。无论是生产环境、生产过程控制和质量控制都是严格按照无菌产品要求进行的,可以在无菌产品上放心应用,不必担心由于原辅料的原因而造成最终产品在热原、无菌等方面的问题。 (3)生产控制优势 甜菜糖生产的蔗糖原料具有较高的品质,特别是其中还原糖的含量较低。产品有固定的原料供应商,并且按照 GMP 的要求,对原料供应商进行了极其严格的筛选和审计,保证其供应能力和原料的质量标准。在生产过程中,严格按照 GMP 对无菌原料药的要求进行生产过程控制和质量检测控制,采取了先进的除去热源和内毒素的生产工艺,确保产品符合无菌产品的质量要求。 (4)国内注册证优势 本公司代理的注射级蔗糖产品有国内注册证,相信对于需要在国内申报上市的制剂厂家来说是一大福音。目前进口的注射用蔗糖都没有国内注册证,并且受配额影响,货源不稳定。 (5)成本控制优势 由于受配额影响,现在国内出现多家进口蔗糖代理商因进口成本和市场需求原因,对价格进行了上调。本注射级蔗糖产品在具备高品质的同时,价格也将受广大客户青睐。 |