丁香通

抗原递呈细胞（APC）上的模式识别受体（pattern recognition receptors）识别并结合病原体相关分子模式（Pathogen-associated molecular patterns, PAMP）揭开了机体发动针对入侵病原体免疫反应的序幕。以研究最为深入TLR为例，当其与PAMP结合后，通过接头分子Myd88等激活下游转录因子如NF-κB，启动炎症介质的表达，并由此促进免疫系统发动针对病原体的细胞及体液免疫。TLR/4Myd88/NF-κB通路信号必须予以严格控制，若该通路持续激活，将导致炎症介质释放过度，引发剧烈的炎症反应甚至自身免疫性疾病，对机体造成损伤；若该通路信号过弱，则炎症介质合成减少，不利于免疫系统发动针对入侵病原体的免疫反应。

到目前为止，已经发现了多种负向调节TLR4/Myd88/NF-κB通路的因子，如细胞因子诱导的Src同源蛋白（cytokine-induced Src homology 2 (SH2)  protein，CIS）和细胞因子信号抑制字（suppressors of cytokine signaling，SOCS）等。CIS/SOCS依靠其自身的SH2结构域，结合于底物磷酸化的酪氨酸残基上，将其泛素化，通过蛋白酶将其降解。既往的研究发现：CIS/SOCS不仅是JAK/STAT途径的重要抑制因子，也参与了TLR4/Myd88/NF-κB的反馈调控（如下图）。

CIS/SOCS参与了TLR4/Myd88/NF-κB的反馈调控

最近The Journal of Immunology上的一篇文章报导了两个通过作用于CIS而调控TLR4/Myd88/NF-κB通路的microRNA。研究人员首先发现，经LPS或者微小隐孢子虫刺激后，细胞内的CIS在蛋白表达水平增高，但是在mRNA水平却没有变化，因此推测CIS的表达可能存在转录后沉默机制。同时作者也发现：CIS表达的增高是TLR4/Myd88依赖性的，如果抑制细胞TLR4/Myd88的表达，微小隐孢子虫和LPS刺激导致CIS表达增高的现象将不复存在。

通过microRNA芯片检测以及生物信息学手段的推测，作者预测let-7和miR-98可能参与了CIS转录后调控。该推测随后得到了生物学实验予以证实。在LPS刺激细胞的模型中，若上调miR-98的表达，将导致CIS表达水平降低，TLR4/Myd88下游分子NF-κB活性增高，反之亦然。CIS主要通过结合于IκBα，促进其泛素化降解而影响NF-κB的功能。

文章向我们讲述了一个完整的story：在LPS刺激下，免疫细胞通过TLR/4Myd88/NF-κB通路启动炎症反应。同时，作为TLR/4Myd88/NF-κB的负向调节因子，CIS表达上调，通过改变NF-κB的活性而负向调控该信号通路，防止炎症扩散。而CIS表达上调的根本机制在于let-7和miR-98表达下调，失去对CIS表达的抑制作用。

感言：道高一尺，魔高一丈。世间万物相生相克，CIS调控TLR/4Myd88/NF-κB，let-7和miR-98调控CIS，那let-7和miR-98的表达又受何调控呢？

The Journal of Immunology的相关连接：
http://www.jimmunol.org/cgi/content/abstract/183/3/1617